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科學家逐漸發現,許多腦神經疾病都跟表觀遺傳修飾的缺失有關,這個基因之外的成因,提供了治療大腦疾病的新契機。

撰文/黃憲松

重點提要
■學習、記憶等心智活動,無法以基因序列來解釋,一定有基因序列以外的作用機制修飾我們大腦從事這些行為。
■腦神經疾病的成因若是因表觀遺傳的缺失所致,可針對修復此缺失來設計藥物,成為治療疾病的新藥物或治療途徑。
■表觀遺傳作用具可逆性,除了可做為治療大腦疾病的新模式,亦為臨床轉譯醫學研究的範例。

人類的大腦是一個極為複雜並受到高度精準調控的器官,生理上從細胞層次來看,大腦主要是由興奮性神經元、抑制性神經元及神經膠細胞所組成,雖然這三種大腦細胞具有完全不同的生理特性,卻有著相同的基因序列。因此,一定有某種基因序列以外的作用機制,調控著大腦不同種類細胞的生理差異。

若從神經迴路的角度來看,我們的大腦也有此需求。以老鼠的大腦為例,老鼠的眼睛在出生之後11天才張開,且在出生後22~28天期間,老鼠大腦的視覺皮質會開始接受光線的刺激與引導,進而建立正確的大腦視覺皮質迴路。然而,大腦視覺皮質上的細胞,其基因序列早已固定無法更動,並不會因為外在光線的刺激與引導而有所改變,因此,基因序列以外,一定還有別的作用機制幫助大腦視覺皮質,對外在的光線刺激做出適當的反應。

探索人腦的奧妙,最終仍必須從人類行為的角度來切入。學習和記憶便是人類行為上的極佳例子,人類之所以能夠適應外在環境的變化,是因為我們能夠學習新的事物,並且在腦中記住無論是好的或不好的學習經驗,再加上我們的認知能力可彈性處理各種外在變化,才能完成學習與記憶的行為。然而,行為與認知的彈性都無法受到固定的基因序列直接調控。從這個例子再次證明,基因序列以外的作用機制,可以幫助修飾大腦如何產生行為與認知的彈性,以及人類其他行為表現,甚至是腦神經疾病,專門探討研究這個層次的學門稱做「表觀遺傳學」(epigenetics,又稱外遺傳學)。

可以逆轉的修飾力

表觀遺傳的作用機制皆在基因序列以外,主要經由非基因的因子,例如,DNA甲基化、組織蛋白的修飾以及小分子RNA所引導的修飾,來調控基因。因此,表觀遺傳的作用模式不受限於固定的基因序列。除此之外,表觀遺傳的機制具有記憶性,能對外在環境的變化做出適當的反應及相對應的修飾,因此能夠使我們的大腦適當調控不同細胞的生理差異性、神經迴路的正確形成以及對外在環境變化所需做出的反應及修飾,表觀遺傳的作用機制,滿足了我們的大腦對基因序列以外的調控與修飾的需求。

然而,更重要的是,表觀遺傳的修飾具有可逆的特質,因此,大腦疾病若是由表觀遺傳作用的缺失所造成,則可針對修復此缺失來設計藥物,成為治療此疾病的新藥物或途徑。以下精神分裂症與天使病的例子,便是針對修復表觀遺傳修飾上的缺失,提供可能治療大腦疾病的新模式,亦為臨床轉譯醫學研究的範例。

精神分裂症是一種多重基因缺失與外在環境因子影響所造成的複雜疾病,外在環境的影響扮演著極為重要的角色,這可從同卵雙胞胎的研究證明。同卵雙胞胎有著完全相同的基因序列,長大之後,若其中一位得到精神分裂症,另一位會得到精神分裂症的機率是50%,這個顯著的例子證明,非基因的因子,例如表觀遺傳的作用,對精神分裂症有著重要的影響力。研究發現,在精神分裂症病人的前額葉上,抑制性神經傳遞物的生成?「麩胺酸脫羧?」(glutamic acid decarboxylase 1, GAD1),其基因的表現量有顯著缺失。

此外,在精神分裂症病人的前額葉上,此生成?的基因座轉錄起始點(transcriptional start site, TSS)附近,開放性染色質標誌的量也有顯著缺失,開放性染色質標誌與基因表現量有正相關。臨床上常用來治療精神分裂症的藥物「氯氮平」(Clozapine, Clz)的藥理機制,即是利用它吸引開放性染色質標誌的修飾?MLL1到此生成?GAD1的TSS附近,因而修復開放性染色質標誌的缺失。

 

資料來原:科學人雜誌

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